A continuación te presentamos Tres Cascadas de Señalización Importantísimas, que sin duda te servirán para entender el mecanismo de acción de las hormonas mencionadas con anterioridad en nuestros temas, como lo son la Insulina y el Glucagón/Adrenalina. Esperamos que te sean de utilidad:


CASCADA DEL AMPC

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Cuando el ligando (Adrenalina/Glucagón) se une a su receptor especifico de membrana, este sufre un cambio conformacional. Como consecuencia de esta unión y del cambio conformacional resultante, el receptor interacciona con una proteína Gs Heterotrimerica cercana que está compuesta por 3 sub unidades α β ɣ e intercambia nucleótidos de guanina (GDP-GTP). Al unirse Gs al receptor, la subunidad α que en estado inactivo enlaza GDP, al momento de su cambio conformacional, este GDP se disocia y se sustituye por GTP (provocando una unión covalente, α-GTP) ocasionando así que la subunidad α se active y se separe del dímero β ɣ. Al separarse, la subunidad αs activada (α-GTP) difunde en el plano de la membrana, y al interaccionar con la adenilato ciclasa, ejerce una modulación de tipo alostérica positiva la cual la estimula. La Adenilato Ciclasa entonces, cataliza la síntesis del AMPc y PPi a partir de Mg +2-ATP. Las moléculas de AMPc formadas difunden al citoplasma, donde se unen a una proteína quinasa dependiente de AMPc (Proteína quinasa A) que es un tetrámero constituido por 2 subunidades reguladores y 2 subunidades catalíticas. Al unirse el AMPc a las subunidades reguladoras estas sufren un cambio conformacional, se separan de las subunidades catalíticas, dejando expuesto el sitio activo de las mismas. La proteína quinasa A activa, fosforila proteínas en residuos de serina y treonina, y de esa forma, altera la actividad catalítica de enzimas reguladoras clave.
La adenilato ciclasa, permanece activa mientras que interacciona con α-GTP, pero una vez hidrolizado el GTP a GDP + Pi, por medio de la actividad GTPasa intrínseca de la subunidad α, α-GDP se separa de la adenilato ciclasa y se vuelve a asociar con el dímero β ɣ. Por su parte el AMPc es rápidamente hidrolizado a AMP lineal (5’AMP) por la fosfodiesterasa de AMPc (PDE), cumpliéndose asi un requerimiento critico de un segundo mensajero, es decir, una vez generada, la señal debe terminarse rápidamente. Ademas de esto, las proteínas fosforiladas por la actividad quinasa de la proteína quinasa A, son desfosforiladas por acción de las proteínas fosfatasas.
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CASCADA DE LA INSULINA
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El receptor de insulina es una glicoproteína heterotetramerica que está constituido por 2 subunidades α (extracelulares) presentando el sitio de unión para la insulina y 2 subunidades β (transmenbranas) ancladas en el interior de la célula, atravesando la membrana plasmática con actividad intrínseca tirosina quinasa., ambas subunidades unidas entre sí por puentes disulfuros.
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Cuando la insulina se une a su receptor, las subunidades α se acercan y este cambio conformacional, permite que se enlace ATP a los dominios intracelulares de la subunidades β. La unión de ATP facilita la autofosforilacion del receptor, lo cual estimula la actividad tirosina quinasa del receptor y promueve la fosforilacion de sustratos proteicos en residuos de tirosina. Estos residuos de fosfotirosina son reconocidos por dominios específicos (dominios de reconocimiento de fosfotirosina PTB o SH2) y actúan como puntos de anclaje para otros sustratos proteicos que a su vez, poseen residuos de tirosina susceptibles de ser fosforilados. Entre las proteínas intracelulares fosforiladas por la actividad Tirosina Quinasa del receptor de insulina, se encuentra IRSs (sustratos del receptor de insulina).


El IRSs fosforilado (el cual sufrió un cambio conformacional) interactúa con PI3Q (complejo proteico) específicamente en la subunidad SH2 como dominio de reconocimiento de fosfotirosina, el cual actúa como puntos de anclaje para otros sustratos proteicos que a su vez, poseen residuos de tirosina susceptibles de ser fosforilados, provocando un cambio conformacional, activando al PI3Q.
El PI3Q, una vez activado se dirige a la membrana donde fosforila 4,5 fosfaionositol (PIP2) que se encuentra en la membrana convirtiéndolo en 3,4,5 fosfoionositol (PIP3). El PIP3 es reconocido por los dominios PH de la proteína quinasa dependiente de fosfoinositol (PDK) y proteína quinasa B (PKB). La PDK se activa al unirse al PIP3 y entonces fosforila y activa a la PKB, la cual una vez activa, se separa de la membrana plasmática y difunde al citosol donde fosforila residuos de serina o treonina en sus proteínas diana, mediando los efectos de la insulina sobre el transporte de glucosa, la síntesis de glucógeno, la síntesis proteica, entre otras. Cabe destacar que en el musculo y el tejido adiposo la PKB desencadena el desplazamiento de los transportadores de glucosa GLUT 4 desde vesículas internas a la membrana citoplasmática, estimulando la captación de glucosa desde la sangre. Ademas, es importante resaltar que esta cascada es antagonista de la cascada del AMPc, debido a que la PKB participa en la estimulación de las fosfodiesterasas del AMPc, lo cual interrumple la casacada del AMPc.
Te invitamos a revisar el efecto de las hormonas tiroideas sobre la actividad de la insulina
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CASCADA DE LOS FOSFOINOSITOLES

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Cuando el ligando se une a su receptor especifico de membrana, este sufre un cambio conformacional. Como consecuencia de esta unión y del cambio conformacional resultante, el receptor interacciona con una proteína Gq Heterotrimerica cercana que está compuesta por 3 sub unidades αq β ɣ e intercambia nucleótidos de guanina (GDP-GTP). Al unirse Gq al receptor, la subunidad αq que en estado inactivo enlaza GDP, al momento de su cambio conformacional, este GDP se disocia y se sustituye por GTP (provocando una unión covalente, αq-GTP) ocasionando así que la subunidad αq se active y se separe del dímero β ɣ. Al separarse, la subunidad αq activada (αq-GTP) difunde en el plano de la membrana, y al interaccionar con la fosfolipasa c, ejerce una modulación de tipo alostérica positiva la cual la estimula. La fosfolipasa c, cataliza entonces la hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) generando asi inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y Diacilglicerol (DAG)

Una vez generado el IP3, este difunde hacia el retículo endoplasmatico donde se une a un receptor especifico que es un canal de calcio, induciendo la apertura del canal de calcio. El incremento de calcio, participa en la regulación de un gran numero de procesos celulares, entre los cuales se encuentra la contribución a la activación de la proteína quinasa C, que se asocia a la membrana y la activación de la quinasa dependiente de calcio y calmodulina (Ca+2-CaMK).

Por su parte, el otro producto de la reacción catalizada por la fosfolipasa C, el DAG, activa a la proteína quinasa C (PKC), dependiente de Ca+2. El incremento inicial de la concentración de calcio intracelular, inducido por el IP3, estimula la translocación de la PKC desde el citosol hasta la cara interna de la membrana citoplasmática, donde es entonces activada por la combinación del Ca+2, el DAG y el fosfolípido de membrana fosfatidilserina (PS). Dependiendo del tipo celular, la PKC activada, fosforila en residuos de serina y treonina, enzimas reguladoras especificas, activándolas o inactivándolas de esta manera.

Seguidamente se ponen en funcionamiento los mecanismos encargados de hacer que esta respuesta sea transitoria: la acción de bombas que recapturan el calcio hacia el RE, o lo expulsan hacia el exterior celular y la inactivación del IP3 mediante desfosforilacion catalizada por una fosfatasa especifica. Ademas de esto el DAG puede ser fosforilado o hidrolizado, lo cual interrumpe la activación de la PKC.

Elaborado Por:
Br. Leomar Alexandra Palacios